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Le contenu scientifique de cette page a été validé par 
Madame Patricia SIMON-ASSMANN - Chercheur CNRS (Unité INSERM U381 Strasbourg)

Patricia.Simon-Assmann@inserm-u.strasbg.fr 

Date de la dernière modification : 12-04-2017

  I. Historique

 II. La protéine est-elle seule en cause ? Hypothèses

III. Évolution des maladies à prions - Où en est-on aujourd'hui ?

IV. Cycle normal de la PrPc et sa transformation en PrPres

V. Pour en savoir (encore) plus . . .
 

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I - Historique 

* En 1920, Hans-Gerhard Creutzfeldt  (1885-1964) Biographie décrit un premier cas d'encéphalopathie humaine sans spongiose.

* En 1921, Alfons Jakob  (1884-1931)  Biographie   en décrit cinq, dont deux avec spongiose.     

* UN VIRUS ?     En 1954, Björn Sigurdsson  Biographie  vétérinaire islandais introduit le terme de « virus lent » pour parler de l'agent responsable de la tremblante du mouton dénommée scrapie. Très résistant aux traitements inactivants habituels, il se voit attribué l'épithète « non conventionnel » par le pédiatre américain Carleton Gajdusek Biographie spécialiste du kuru (ce mot signifie "frisson") et Prix Nobel 1976.  

* (Le kuru est une maladie létale du système nerveux dont souffraient certaines tribus de Nouvelle-Guinée. Carleton Gajdusek a finalement découvert que le cannibalisme pratiqué par ces populations était à l'origine de la maladie chez des individus génétiquement susceptibles). 

* Malheureusement, l’hypothèse du virus ne résiste pas aux différentes analyses. En particulier, la résistance des « prions » à la température (parfois à plus de 300°C) est peu compatible avec la présence d’un virus conventionnel.

* UN VIRINO ?    Un virino est une information génétique qui ne code que pour elle-même. Dans un organisme étranger, elle s'entoure de protéines de l'hôte. Cette structure particulière pourrait expliquer plusieurs aspects des encéphalopathies spongiformes transmissibles. L'existence d'acides nucléiques serait la solution au problème même de l'infectiosité et des différentes variantes des maladies et des souches rencontrées dans la nature. En effet, dès que l'on est en présence d'ADN il faut penser à d'éventuelles mutations donc possibilité de plusieurs souches. De plus, certaines protéines sont connues pour modifier leur conformation (structure tridimensionnelle) en présence d'acides nucléiques. Pourquoi pas la PrP ?  

* Le virino présente donc toutes les qualités pour devenir l'agent responsable des encéphalopathies spongiformes transmissibles. Mais cette théorie se heurte toujours au même problème. A ce jour, aucune équipe de recherche n'a été capable de repérer le moindre acide nucléique, témoin de l'existence d'un génome étranger.     

* Au début des années 1960, le vétérinaire anglais David Haig  Biographie   réussit à transmettre la maladie à des souris après inoculation de cerveau de mouton atteint, mais il ne parvient pas à isoler l'agent pathogène. 

* Tikvah Alper Biographie applique alors la méthode de l'irradiation pour mesurer la taille de l'agent responsable de la maladie (on déduit la taille de l'agent de la façon dont il est inactivé par les rayonnements ionisants). Les résultats sont surprenants : ce qui était considéré jusqu'à présent comme un virus se révèle comme beaucoup plus petit qu'aucun des virus connus. 

* En 1972, Carleton Gajdusek  publie un article où il met en parallèle le kuru et la maladie de Creutzfeldt-Jakob, maladies qu'il décrit comme des encéphalopathies spongiformes subaigües d'origine virale (la théorie du virus tient toujours !).

* Les études épidémiologiques chez l'homme révèlent trois modes possibles d'apparition de la MCJ maladie de Creutzfeldt-Jakob : les formes apparemment sporadiques, les formes infectieuses ou iatrogènes, c'est-à-dire contractées lors de traitements médicaux, et les formes familiales ou héréditaires. Ces dernières ne représentent que cinq à six pour cent de la totalité des cas recensés. Certaines personnes ont été contaminées lors d'une intervention chirurgicale : le premier cas, rapporté en 1974, est celui d'une femme de 55 ans qui a reçu une greffe de cornée prélevée sur une personne présentant la maladie et décédée. L'incubation de la maladie a duré 18 mois, et le décès est survenu huit mois après l'apparition des premiers signes cliniques.

* LE PRION  Dans l'édition du 9 avril 1982 de Science, l'Américain Stanley Prusiner  Biographie  baptise « Prion » l'agent qu'il pense être à l'origine de la tremblante du mouton, une encéphalopathie spongiforme transmissible (EST). On parle alors d'agent transmissible non conventionnel ou ATNC.

* En 1986, déclaration de l’ESB  en Grande Bretagne.

* Pour PRUSINER, cet agent est une protéine seule, la PrP (pour protéine du prion), qui s'accumule sous une forme anormale et provoque les lésions observées dans le système nerveux central. Sa découverte des prions lui vaudra le Prix Nobel de Médecine en 1997. Mais, en 1982 sa théorie est loin de faire l'unanimité. L'idée qu'une protéine puisse être infectieuse va à l'encontre de toutes les règles établies. Sans compter que la protéine en question fait partie intégrante de l'organisme de l'hôte.

* C'est la conformation de la PrP, protéine normale, qui se modifie. Cette nouvelle protéine modifiée est devenue pathogène ; on l'appelle PrPsc. La PrPsc comporte en effet plus de feuillets β que d'hélices α, contrairement à la protéine normale (PrPc). Partiellement résistante à la dégradation naturelle des protéines (c'est la raison pour laquelle on l'appelle aussi PrPres), elle s'accumule en fibrilles (des polymères) et forme des  plaques amyloïdes ; cette accumulation entraîne la mort des neurones environnants. Pour l'Américain, la PrPsc est capable de transmettre ce défaut de structure tridimensionnelle à la PrP normale.

* En janvier 2000, des chercheurs du Fonds national suisse ont dévoilé la structure tridimensionnelle de la PrP saine de l'homme. Le domaine, de forme sphérique, contient trois sections en spirales (les hélices alpha en orange) et une structure en forme de dépliant (le feuillet bêta en turquoise). Le fil mobile, non ordonné, de la protéine est marqué de points jaunes. Les nombres indiquent l'ordre des éléments constitutifs de la protéine, les acides aminés.

 

© 2000, Fonds national suisse, Berne

* Certaines études effectuées sur des modèles animaux ont également contribué au succès de l'hypothèse de Prusiner. Chez la souris, la suppression du gène codant pour la PrP empêche l’infection et, donc, le développement de la maladie. A l'inverse, plus le nombre de copies de ce gène est important, plus la maladie se déclare rapidement.

* Les chercheurs travaillant sur la protéine PrP ont pu estimer sa masse à  35 kiloDaltons (kDa). Or, les virus pèsent environ dix fois plus. Encore un point à l'actif des partisans de la protéine unique.

* Si la théorie de la protéine unique emporte aujourd'hui beaucoup de suffrages, elle n'en demeure pas moins controversée. Car   ce n'est pas parce que les chercheurs n'ont trouvé pour l'instant aucun agent infectieux associé qu'il n'existe pas.

* Comment une protéine unique peut-elle entraîner l'apparition de très nombreuses variantes de maladies ? Certains avancent que des structures tridimensionnelles particulières pourraient être à l'origine des différentes souches mais, à ce jour, rien ne permet de le démontrer. Donc, l'hypothèse de Stanley Prusiner ne peut pas tout expliquer. Le véritable agent infectieux est peut-être caché par la PrPsc, sa structure le rendant éventuellement hors de portée.

* C'est en juillet 1990 qu'un article publié dans la revue médicale "The Lancet" évoque l'éventualité d'une transmission d'un agent infectieux à l'homme. La transmission se ferait bien de l'animal à l'homme. Avant même la parution de cet article, la Direction Générale de la Concurrence, de la Consommation et de la Répression des Fraudes de Bruxelles interroge la Commission interministérielle française pour savoir s'il y a lieu d'interdire la totalité des farines animales destinées à l'alimentation du bétail. En juin 1990, la Commission de Bruxelles préconise l'interdiction de ces farines pour les seuls bovins, mais le comité vétérinaire de la Communauté européenne estime qu'en l'état des connaissances ... les animaux atteints d'encéphalopathie spongiforme bovine ne sont pas dangereux pour la santé humaine.

* D'autres cas de Creutzfeldt-Jakob sont apparus chez des patients qui avaient subi l'administration d'hormone de croissance extraite d'hypophyses humaines prélevées sur des cadavres (certaines provenant de personnes mortes de la maladie de Creutzfeldt-Jakob). 

* En 1993, Clarence Gibbs montre que l'hormone de croissance d'origine humaine peut déclencher une maladie de Creutzfeldt-Jakob : il injecte à des singes écureuils de l'hormone qui provient de lots américains datant d'avant 1985 et les rend malades.

* Le 20 mars 1996, annonce d'une possible transmission de l'ESB à l'homme. En effet 10 personnes ont été infectées par la nouvelle forme de MCJ. Cette information, reprise par les médias déclenche la véritable crise de la vache folle.

* Le 15 janvier 2001, une équipe du laboratoire d'enzymologie et biochimie structurales (CNRS - Gif sur Yvette), en collaboration avec un chercheur de l'European Synchrotron Radiation Facility (ESRF, Installation européenne de rayonnement synchrotron - Grenoble)   met en évidence la structure tridimensionnelle du prion infectieux à partir d'un modèle de levure. Ce modèle expérimental devrait permettre de mieux comprendre comment la protéine normale devient infectieuse.  Site Internet du CNRS  (Centre National de la Recherche Scientifique) :  http://www.cnrs.fr  

* Le 24 janvier 2001, le ministre de la Recherche, Roger Gérard SCHWARTZENBERG met en place le Groupement d’Intérêt Scientifique (GIS) Infection à Prions qui marque une nouvelle étape dans la dynamique que le gouvernement souhaite donner à la recherche sur les Encéphalopathies Subaigües Spongiformes Transmissibles ou ESST.

* Le 21 juin 2001, Ruth Gabizon et coll. du département de neurobiologie de l'Hôpital Hadassah à Jérusalem, rapportent qu'ils ont réussi à détecter, dans les urines d'animaux et de personnes atteintes d'encéphalopathies spongiformes, une protéine apparentée à la forme anormale du prion (PrPsc) qui caractérise ces maladies : Creutzfeldt-Jakob, vache folle et forme humaine, tremblante du mouton.

* Cette découverte, si elle est confirmée, permettrait de détecter sur des sujets apparemment sains, les formes précoces de la maladie. La protéine trouvée dans l'urine a été baptisée UPrPsc. Elle a été mise en évidence chez des hamsters contaminés expérimentalement par la tremblante, chez des vaches folles et chez 8 patients atteints d'une forme habituelle de Creutzfeldt-Jakob. Actuellement, les tests sont faits post mortem sur le cerveau ou les amygdales. 

* Pour les scientifiques, les implications de cette recherche sont importantes : il serait possible de mener des études épidémiologiques pour connaître l'ampleur de la forme humaine de la maladie de la vache folle, d'écarter les sujets infectés des dons de sang, d'entreprendre, quand ils seront disponibles, des traitements sans attendre les premières manifestations de la maladie mortelle.  

* 08.09.2001 - Le nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (nv MCJ) aurait fait une quatrième victime française. Il s'agit d'un homme de 35 ans, toujours vivant (les 3 premiers cas sont décédés). Ce quatrième cas a été déclaré par l'INVS (Institut National de Veille Sanitaire). Le prion pathogène ne peut être détecté que dans le cerveau ou les amygdales.  
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II - La protéine est-elle seule en cause ?   Hypothèses.

* Deux séries d'études, qui ont été menées en utilisant des approches expérimentales différentes, démontrent de façon claire que la forme « nouveau variant du Creutzfeldt-Jakob nv CJD  » (Creutzfeldt-Jakob disease - en français nv MCJ) est provoquée par l'agent responsable de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB).

* Des chercheurs d'Edinburgh avaient déjà caractérisé plusieurs souches de prions, différentes par leur temps d'incubation de la maladie et les lésions neurologiques qu'ils entraînent dans différentes lignées de souris inbred . Ces critères constituent une « signature » caractéristique d'une souche donnée. Ils ont ainsi montré que l'épidémie d’ ESB était due à une seule souche de prions et que cette « signature » de l’ ESB était maintenue même après passage à d'autres espèces. Ils peuvent maintenant affirmer que   c'est le même agent infectieux qui a entraîné les cas de nv CJD chez l'homme et les encéphalopathies du chat et des animaux de zoo en Grande Bretagne. Sa « signature » est parfaitement superposable à celle de l'ESB et différente de celle des autres formes de CJD (sporadique, familiale).

* Ils apportent ainsi la première preuve directe d'une dissémination interspécifique (c'est-à-dire entre espèces différentes) accidentelle de l’ ESB. Le groupe de John Collinge arrive à la même conclusion par une approche tout à fait différente, basée sur la caractérisation biochimique de la PrP résistante aux protéases (PrPres) obtenue après inoculation de diverses souches de prions à des souris transgéniques exprimant la PrP humaine. L'ensemble de ces résultats indique que l'agent infectieux doit interagir avec des facteurs génétiques de l'hôte pour contrôler l'évolution et la neuropathologie de la maladie d'une façon aussi précise.

* Différentes souches de prions adaptées à la même lignée de souris inbred, gardent leurs propriétés spécifiques bien qu'elles soient, dans la souris, composées de PrP de même séquence en acides aminés. Inversement, comme dans le cas de l’ ESB, une souche de prion peut garder son phénotype après passage à d'autres hôtes, bien qu'elle se couple à des PrP spécifiques dont les séquences en acides aminés sont différentes. La base moléculaire de l'information qui dicte les propriétés spécifiques des différentes souches de prions reste donc à déterminer.

* Les résultats de l'équipe de Dominique Dormont soulèvent d'autres questions.  

En effet, C. Lasmézas a montré que l'agent de l’ ESB, injecté à des souris, entraînait des symptômes neurologiques et la mort neuronale sans que l'on puisse détecter de PrP résistante aux protéases chez 55% des animaux. Cependant, les cerveaux de ces souris, dépourvues de PrPres, sont capables de transmettre la maladie et, au fur et à mesure des passages, le nombre de souris portant la PrPres augmente parallèlement à la diminution du temps d'incubation. Les auteurs en concluent que la PrPres peut être impliquée dans l'adaptation à un nouvel hôte, mais que la maladie peut être transmise par un agent non encore identifié.

* Différentes expériences prouvent que la présence de PrP normale est absolument nécessaire à la propagation de la maladie, non seulement dans le cerveau mais également dans des tissus périphériques, pour que les prions atteignent le système nerveux central.

* Tout récemment, S. Prusiner a précisé les domaines d'interaction de la PrP avec une protéine cellulaire, appelée protéine X et montré que des mutations dans ces domaines bloquaient la propagation de la forme prion. Un tel mécanisme pourrait expliquer l'effet protecteur de certains formes (polymorphismes) de la PrP vis à vis du Creutzfeldt-Jakob chez l'homme ou de la scrapie chez le mouton. Ces résultats sont importants, à la fois sur le plan thérapeutique pour la recherche de drogues bloquant le site d'interaction de la protéine X et de la PrP, et sur le plan de la prévention en suscitant la production d'animaux domestiques résistants.

* La protéine cellulaire normale PrP, composant majeur des fractions infectieuses, a été purifiée et séquencée. Elle est aujourd'hui parfaitement connue, exprimée à partir d'un gène unique, localisé sur le chromosome 20. L'étude de sa structure ainsi que celle de la protéine pathologique, la PrPsc, permet d'aborder le problème de leurs changements de conformation et de la nature exacte de l'intermédiaire infectieux. De nombreuses données indiquent qu'il existe un lien étroit entre l'infectivité et la présence d'une forme de PrP.  La démonstration irréfutable de l'hypothèse de la protéine seule nécessitera probablement l'obtention de particules infectieuses in vitro à partir de PrP purifiée.

Il est surprenant de constater que le concept imaginé par Prusiner puisse s'appliquer à des phénomènes extrêmement divers et totalement indépendants les uns des autres. La protéine PrP, exprimée normalement dans le cerveau des mammifères, devient infectieuse quand elle acquiert une nouvelle conformation qui, lorsqu'elle interagit avec des protéines du même type, les force à adopter la même conformation. Cette réaction en chaîne génère un nouveau matériel infectieux qui diffuse dans les cellules voisines et tue les neurones affectés.  

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III - Évolution des maladies à prions. Où en est-on aujourd'hui ?

   Selon l'hypothèse actuellement privilégiée, les maladies à prions résulteraient du changement de conformation irréversible d'une protéine cellulaire normale, la protéine prion PrPc, en une isoforme à caractère pathogène PrPsc. La protéine normale est renouvelée en permanence tandis que l'isoforme pathogène forme des agrégats insolubles.

* Ces PrPsc ne contiennent pas d’acides nucléiques et sont insolubles, contrairement à la protéine normale PrPc.

Il faut noter l’absence totale de réaction de la part du système immunitaire.

Des souris transgéniques dépourvues de PrP normale, sont viables mais ne peuvent pas être contaminées.

* Chez l’homme, la PrPc (normale) et la PrPsc (infectieuse) ont des séquences d’acides aminés identiques (230 acides aminés) avec un poids moléculaire d'environ 35 kDa. Une question se pose alors : si les séquences d'acides aminés sont identiques, comment la PrPc et la PrPsc peuvent-elles avoir des structures tridimensionnelles différentes ? La réponse se situerait dans des propriétés physico-chimiques qui diffèrent entre les deux molécules.

* La PrPsc n’est que partiellement hydrolysée par les protéases, produisant un fragment PrP 27-30. La  PrPsc, donc relativement résistante aux protéases, s'accumule et forme des agrégats amyloïdes dans les tissus nerveux et lymphoïdes provoquant apoptose et spongiose, alors que dans les mêmes conditions la protéine PrPc est complètement dégradée.

* À la mort de la cellule, les PrP infectieuses sont libérées et pourraient contaminer d’autres neurones en se fixant aux PrP normales insérées dans la membrane.

* Une protéine peut prendre une conformation anormale sans que le gène qui code pour elle soit modifié.  Un gène (PRNP) codant pour la PrP a été localisé chez l’homme sur le chromosome 20.

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IV - Cycle normal de la PrPc et sa transformation en PrPres 

* 3 protéines capables d’interagir avec la PrPc ont été identifiées : Bcl2 (une protéine impliquée dans l'apoptose), Hsp60 (protéine de choc thermique) et LRP (ou 37 kDa-LRP précurseur du récepteur à la laminine). A noter que le récepteur à la laminine à une masse de 67 kDa et correspond donc à l’assemblage de 2 molécules LRP, ou à l’association d’une LRP avec une autre protéine.

* La LRP (37 kDa-LRP), formée de 295 acides aminés est vraisemblablement transmembranaire.

Constat important :

 Chez les animaux infectés expérimentalement, les concentrations de LRP étaient augmentées uniquement dans les organes cibles de l’agent infectieux (cerveau, rate, pancréas) et ceci de façon proportionnelle à la quantité de PrPres accumulée. Le rôle de la protéine LRP dans la physiopathologie des ESST semble donc irréfutable.

Actuellement, les chercheurs travaillent sur 3 hypothèses :  

* La protéine LRP, récepteur de la PrPc normale, interviendrait dans son internalisation. Avec la PrPres anormale, le processus serait accéléré, d ’où son accumulation dans la cellule provoquant l’apoptose.

* La protéine LRP pourrait être un récepteur pour la PrPres infectieuse ou pour un virino (acide nucléique entouré et protégé par la PrPres).

* La protéine LRP serait un corécepteur de la PrPc normale, permettant ainsi la liaison de la PrPres ou d'un virino, voire d'un virus. C’est la liaison des 2 molécules qui engendrerait un site accepteur.

Dans la cellule     

     (Schémas modifiés d'après Corinne Ida Lasmézas, Jean-Philippe Deslys, Dominique Dormont).

A - Cycle normal de la PrPc  (flèches noires  - n° 1 à 3 - du schéma ci-dessous)  

 

Étape 1 : Dans le noyau, le gène de la PrPc est copié et les ARNm sortent vers les ribosomes du cytoplasme pour l’assemblage (traduction). La protéine subit ensuite des modifications post-traductionnelles dans le réticulum endoplasmique (RE) et le Golgi, où elle acquiert une ancre GPI . 

Étape 2 : Celle protéine PrPc est ensuite exportée hors de la cellule et s’accroche à la membrane grâce à son ancre GPI. 

Étape 3 : L’étape suivante est sa réinternalisation (elle retourne dans la cellule) par des vésicules d’endocytose puis sa dégradation par les enzymes des lysosomes (rappelons que la PrPc normale est dégradée par les protéases).

B - Processus pathologique   (flèches rouges - n° 4 et 5  - du schéma ci-dessus).  

Étape 4 : Il se produit une association des protéines PrPc normales et PrPres infectieuses, soit à la surface de la cellule, soit dans les vésicules d’endocytose (pendant l’internalisation), soit dans les lysosomes. Cette PrPres rentre par endocytose, soit par l’intermédiaire d’un récepteur, soit par une autre voie (*).

Étape 5 : Avec l’intervention probable d’autres molécules « chaperones », telle la protéine Hsp60, les PrPc normales sont transformées en PrPres anormales. Les enzymes (protéases) de la cellule n’étant plus capables de les détruire (comme c’est le cas pour les PrPc normales), les prions s’accumulent dans la cellule, provoquant la mort des neurones et, parallèlement, l'accumulation de plaques amyloïdes.  

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V -  Pour en savoir (encore) plus . . .

1 - Dualité des ESST :

* Ce sont des maladies neurodégénératives liées au développement d’un agent infectieux. 

* Ce sont aussi des maladies génétiques résultant de mutations du gène codant pour la protéine PrP, qui est pourrait alors être exprimée en quantité anormalement élevée. 

* Le plasminogène, une proprotéase du sang est capable de lier spécifiquement PrPsc mais pas PrPc. ("Nature" Fischer et al. Nov. 2000) 

2 - Dans la revue Science (septembre 2000)

   Des chercheurs de l’ Institut Pasteur et du CNRS (équipe de D. Kellermann) ont montré que la protéine normale PrP est directement impliquée dans la communication des neurones entre eux. Ils ont montré que la protéine participe à un système de signalisation dans les neurones conduisant à l’activation d’une enzyme (tyrosine kinase) baptisée Fyn. Ces avancées ouvrent une piste pour comprendre comment l’infection par les prions interfère avec les fonctions neuronales et pourraient, à terme, déboucher sur d’éventuels traitements de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

3 - Travaux de Shmakov et al. (Gastrointestinal Laboratory, University of Edinburgh)

* (NDLA : Traduit de l’article « Diverse patterns of expression of the 67-kD laminin receptor in human small intestinal mucosa : potential binding sites for prion proteins ? » - Journal of Pathology - Juin 2000)

* Il a été montré que le 67-kDa LR (récepteur à la laminine) peut fonctionner comme un récepteur pour des virus responsables d’encéphalopathies. Il est acquis que le précurseur 32-kDa LRP pour le LR agit en tant que récepteur des protéines PrP impliquées dans les ESST dont le nv MCJ.

* NDLA : Le but de cette étude est de démontrer la possible liaison Prion - LR et de comprendre les mécanismes de l’infection par voie orale (donc intestinale).

* Pour localiser les sites de PrP responsables dans l’infection orale, les auteurs ont étudié l’expression du LR dans la muqueuse de l’intestin grêle, par des techniques immunohistochimiques sur des biopsies duodénales et jéjunales, en utilisant un anticorps monoclonal qui identifie spécifiquement le récepteur au prion.

* Les études ont montré 2 types de marquage (configurations d’expression des LR) très différents, donc une hétérogénéité au niveau des patients étudiés : 

Une forme de marquage localisée uniquement dans les microvaisseaux et les macrovaisseaux.

* Une autre forme située essentiellement dans les compartiments épithéliaux : « bordures en brosse » (BB) ou microvillosités, granules sécréteurs des cellules de Paneth (qui se situent dans les glandes de Lieberkühn de la muqueuse de l’intestin grêle et du côlon), et régions périnucléaire et périgolgienne.

Résultats : 

* Un tiers des individus possède une expression du récepteur au niveau des BB ; cette présence du récepteur est accentuée dans certains cas de pathologies  inflammatoires telles les colites ulcératives ou dans la maladie cœliaque (intolérance au gluten). 

* L'expression du récepteur au niveau des cellules de Paneth peut atteindre la moitié des individus. 

* Une étude parallèle, faite avec 2 autres anticorps polyclonaux identifiant les récepteurs du prion (LR) a confirmé ces résultats.

Déduction : Les individus qui présentent un nombre important de LR dans les bordures en brosse et dans les granules sécréteurs des cellules de Paneth auraient un risque plus important de lier des prions ou des virus par la voie orale.   

4 - Recherches en cours

* Clarifier le rôle du LRP (précurseur du récepteur à la laminine) dans le cycle cellulaire des protéines prion normales et pathologiques.  

* Déterminer la susceptibilité à l’infection par les agents responsables des ESST, en fonction de l’expression du LRP (travaux de Shmakov, entre autres).

* Le 10.10.2003, la revue Nature publie un article indiquant la possible intervention de l'ARN dans les maladies à prions. Extraits :"L'ARN pourrait faciliter la conversion des protéines normales en prions pathogènes... Une maladie à prions intervient après l'ingestion d'aliments contaminés par des PrPSc. ces protéines anormales s'accumulent et se répliquent dans les organes lymphoïdes (rate, ganglions lymphatiques). Par la suite, elles migrent vers le cerveau où elles convertiraient les prions normaux PrPc en formes PrPSc. Une équipe de chercheurs menée par Surachai SUPATTAPONE (Dartmouth Medical School, Hanover) annonce que ce processus serait facilité par l'ARN. Ils ont mis en présence des échantillons de cerveau infecté et de cerveau non infecté, qui a alors montré une augmentation de la concentration en PrPSc. Cette augmentation a été encore amplifiée par l'ajout d'ARN dans la préparation, mais uniquement avec de l'ARN de vertébrés. Les auteurs expliquent que les ARN de l'hôte peuvent servir de cofacteur, sans pour autant que leur information génétique ne joue un rôle dans la maladie.

* Le 28.05.2004, sous le patronage de Jacques CHIRAC, inauguration d'une nouvelle plate-forme de recherche dédiée aux maladies à prions, avec le lancement du réseau d'excellence européen NeuroPrion au centre CEA de Fontenay-aux-Roses.

* 01.08.2004. La théorie selon laquelle une protéine dont la structure est modifiée peut devenir infectieuse et engendrer une maladie neurodégénérative vient d’être confirmée, une nouvelle fois, par les travaux de Stanley Prusiner : il a montré qu’en isolant une molécule normale (PrP) du prion puis en la soumettant à des modifications de forme, on pouvait, en la réinjectant dans le cerveau sain d’une souris, provoquer une réaction en chaîne menant à une dégénérescence cérébrale.
Déjà en juin dernier, des chercheurs français de l’Inserm et du CNRS voulant vérifier l’hypothèse de Prusiner, avaient réussi à reproduire, en laboratoire, les changements de structure de la protéine prion qui la rendent pathogène. L’exercice s’avère très difficile. Ils ont eu recours aux hautes pressions pour modifier le repliement de la molécule.
Les travaux de Stanley Prusiner et de son équipe, publiés dans la revue science du 30 juillet, sont considérés par l‘ensemble de la communauté scientifique comme étant convaincants et incontestables. Une simple protéine peut donc être responsable de graves maladies et entraîner des troubles neuronaux.